Blood：原发性血小板增多病症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

中心点：H499C和H499Y基因突变通过一个新发L498W和独创S505N基因突变增强TpoR的起到于。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K基因突变起到于TpoR依赖W491，W491意味著在细胞表面被起到于。摘要：编码人血小板生成素受体(TpoR)的基因(MPL)基因突变引发散发性和大家族性原发性血小板增多病患者(ET)。同类型，研究者职员找到了两位携带MPL cis双基因突变的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生命体和信号分析以及均饱和诱变，研究者职员找到L498W是一个起到于基因突变，并被H499C增强，而H499C/Y会增强独创S505N基因突变的活性。L498W和H499C可以起到于TpoR截短基因突变体，该基因突变体缺乏胞外糖蛋白，定时这些基因突变起到于跨膜(TM)-胞质糖蛋白。利用蛋白质互补物理，研究者职员找到L498W和H499C对TpoR的亚胺具有很强的促进起到。色氨酸替代起到于是第498位的精确甲基化。通过结构诱变高效率，研究者职员找到上游W491是L498W或S505N、W515K等独创起到于基因突变以及艾曲波帕起到于所需的关键肽键。结构数据声称，TpoR的一个共同的亚胺和起到于途径是通过其TM糖蛋白起到的，该途径由小分子激动剂艾曲波帕和依赖于W491的独创和新型TpoR起到于基因突变所对等。W491是一种潜在胞外肽键，或可成为疗程干预的靶标。类似原文：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系梅斯医学（MedSci）原创解释器，登出需特许！